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El cerebro: los interruptores que pueden activar y desactivar la enfermedad mental

Anonim

De archivo: iStockphoto

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La columna de este mes es un cuento de dos ratas. Una rata recibió mucha atención de su madre cuando era joven; Ella lamía su piel muchas veces al día. La otra rata tuvo una experiencia diferente. Su madre apenas lamía su pelaje. Las dos ratas crecieron y resultaron ser muy diferentes. La rata desatendida se sobresaltaba fácilmente por los ruidos. Era reacio a explorar nuevos lugares. Cuando experimentó estrés, produjo muchas hormonas. Mientras tanto, la rata que había recibido más atención de su madre no se sobresaltaba tan fácilmente, era más curiosa y no sufría oleadas de hormonas del estrés.

El mismo cuento básico se ha repetido cientos de veces en varios laboratorios. Las experiencias que tuvieron las ratas cuando eran jóvenes modificaron su comportamiento como adultos. Todos intuimos que esto también es válido para las personas, si reemplaza el problema con la escuela, la televisión, los problemas familiares y todas las demás experiencias que tienen los niños. Pero hay un gran rompecabezas que acecha debajo de este hecho aparentemente obvio de la vida. Nuestros cerebros se desarrollan según una receta codificada en nuestros genes. Cada una de nuestras células cerebrales contiene el mismo conjunto de genes con los que nacimos y los utiliza para construir proteínas y otras moléculas a lo largo de su vida. La secuencia de ADN en esos genes es bastante fija. Para que las experiencias produzcan cambios a largo plazo en la forma en que nos comportamos, deben ser capaces de llegar a nuestros cerebros y alterar la forma en que funcionan esos genes.

Los neurocientíficos ahora están mapeando ese mecanismo. Nuestras experiencias en realidad no reescriben los genes en nuestro cerebro, parece, pero pueden hacer algo casi tan poderoso. Pegados a nuestro ADN hay miles de moléculas que desactivan algunos genes y permiten que otros genes se activen. Nuestras experiencias pueden reorganizar físicamente el patrón de esos interruptores y, en el proceso, cambiar la forma en que funcionan nuestras células cerebrales. Esta investigación tiene una implicación verdaderamente emocionante: puede ser posible reorganizar ese patrón y, por lo tanto, aliviar a las personas de trastornos psiquiátricos como la ansiedad severa y la depresión. De hecho, los científicos ya están aliviando esos síntomas en ratones.

Dos familias de moléculas realizan ese tipo de regulación genética. Una familia consiste en grupos metilo, tapas moleculares hechas de carbono e hidrógeno. Una cadena de grupos metilo unidos a un gen puede evitar que una célula lea su secuencia de ADN. Como resultado, la célula no puede producir proteínas u otras moléculas a partir de ese gen en particular. La otra familia está formada por proteínas enrolladas, moléculas que envuelven el ADN en carretes. Al apretar los carretes, estas proteínas pueden ocultar ciertos genes; Al relajar los carretes, pueden permitir que los genes se activen.

Juntos, los grupos metilo y las proteínas en espiral (lo que los científicos llaman el epigenoma) son esenciales para que el cerebro se convierta en un cerebro en primer lugar. Un embrión comienza como un pequeño grupo de células madre idénticas. A medida que las células se dividen, todas heredan los mismos genes, pero sus marcas epigenéticas cambian. A medida que continúa la división, las células transmiten no solo sus genes sino también sus marcas epigenéticas en esos genes. La combinación particular de genes activos y silenciosos de cada célula ayuda a determinar a qué tipo de tejido dará lugar: el hígado, el corazón, el cerebro, etc. Las marcas epigenéticas son notablemente duraderas, por lo que no te despiertas y descubres que tu cerebro ha comenzado a convertirse en un páncreas.

Nuestras experiencias pueden reescribir el código epigenético, sin embargo, y estas experiencias pueden comenzar incluso antes de que nazcan. Para establecer el patrón apropiado de marcas epigenéticas, por ejemplo, los embriones necesitan obtener los ingredientes crudos de sus madres. Un ingrediente crucial es un nutriente llamado folato, que se encuentra en muchos alimentos. Si las madres no obtienen suficiente folato, sus hijos no nacidos pueden presentar un patrón deteriorado de marcas epigenéticas que hace que sus genes funcionen mal. Estas marcas erróneas pueden conducir a la espina bífida, una enfermedad en la que la columna vertebral no se forma completamente.

Otros productos químicos pueden interferir con las marcas epigenéticas en los embriones. El año pasado, Feng C. Zhou, de la Universidad de Indiana, descubrió que cuando las ratas de laboratorio embarazadas consumían mucho alcohol, las marcas epigenéticas en sus embriones cambiaron drásticamente. Como resultado, los genes en sus cerebros se activan y desactivan en un patrón anormal. Zhou sospecha que esta reescritura del código epigenético es lo que causa los síntomas devastadores del síndrome del alcoholismo fetal, que se asocia con un bajo coeficiente intelectual y problemas de conducta.

Incluso después del nacimiento, las marcas epigenéticas en el cerebro pueden cambiar. Durante la última década, Michael Meaney, un neurobiólogo de la Universidad de McGill, y sus colegas han estado produciendo uno de los estudios más detallados sobre cómo la experiencia puede reprogramar los genes del cerebro. Están descubriendo las bases moleculares de la historia de las dos ratas.

Las diferencias entre las ratas que se lamieron mucho y las que se lamieron solo un poco no emergen de las diferencias en sus genes. Meaney lo descubrió en un experimento con crías de rata recién nacidas. Tomó cachorros cuyas madres que no lamían mucho y los colocó con madres de acogida que lamieron mucho, y viceversa. La experiencia de los cachorros con sus madres adoptivas, no los genes que heredaron de sus madres biológicas, determinó su personalidad como adultos.

Para averiguar cómo lamer había alterado las ratas, Meaney y sus colegas observaron de cerca los cerebros de los animales. Descubrieron grandes diferencias en el hipocampo de las ratas, una parte del cerebro que ayuda a organizar los recuerdos. Las neuronas en el hipocampo regulan la respuesta a las hormonas del estrés haciendo receptores especiales. Cuando los receptores toman una hormona, las neuronas responden bombeando proteínas que desencadenan una cascada de reacciones. Estas reacciones atraviesan el cerebro y llegan a las glándulas suprarrenales, frenando la producción de hormonas del estrés.

Sin embargo, para hacer los receptores hormonales, el hipocampo debe recibir primero señales. Esas señales activan una serie de genes, que finalmente hacen que las neuronas en el hipocampo construyan los receptores. Meaney y sus colegas descubrieron algo inusual en uno de estos genes, conocido como el gen del receptor de glucocorticoides: el tramo de ADN que sirve como interruptor para este gen fue diferente en las ratas que recibieron muchas licks, en comparación con las que sí lo hicieron no. En las ratas sin mucho lamido, el interruptor para el gen del receptor de glucocorticoides fue bloqueado por grupos metilo, y las neuronas en las ratas sin llaga no produjeron tantos receptores. Las neuronas del hipocampo, por lo tanto, eran menos sensibles a las hormonas del estrés y eran menos capaces de reprimir la respuesta al estrés del animal. Como resultado, las ratas sin pulir se estresaron permanentemente.

Estos estudios sugieren cómo las experiencias en la juventud pueden reescribir las marcas epigenéticas en nuestros cerebros, alterando nuestro comportamiento como adultos. Meaney y sus colegas no pueden probar esta hipótesis realizando experimentos similares en humanos, por supuesto, pero el año pasado publicaron un estudio que se acercó bastante.

El equipo de Meaney examinó 36 cerebros humanos tomados de cadáveres. Doce de los cerebros provenían de personas que se habían suicidado y tenían antecedentes de abuso cuando eran niños. Otros 12 se habían suicidado sin tal historia. Los últimos 12 habían muerto por causas naturales. Los científicos se concentraron en las células del hipocampo de los cadáveres, examinando el interruptor del gen de la hormona del estrés que habían estudiado en ratas. Meaney y sus colegas descubrieron que los cerebros de las personas que habían sufrido abuso infantil tenían relativamente más grupos de metilo que limitaban el cambio, al igual que los investigadores habían visto en ratas que no habían sido lamidas como las crías. Y así como esas ratas produjeron menos receptores para las hormonas del estrés, las neuronas de las personas que habían sufrido maltrato infantil también tenían menos receptores.

El maltrato infantil puede dejar una marca en sus víctimas de la misma manera en que la negligencia de los padres afecta a los cachorros de rata. El abuso parece haber alterado las marcas epigenéticas en sus hipocampos. Como resultado, crearon menos receptores de estrés en sus neuronas, lo que los dejó incapaces de regular sus hormonas del estrés, lo que llevó a una vida de ansiedad. Ese estrés adicional puede haber jugado un papel en su suicidio.

El hipocampo probablemente no sea el único lugar donde las experiencias reescriben las marcas epigenéticas en el cerebro. Un grupo internacional de investigadores comparó recientemente los cerebros de 44 personas que se habían suicidado con los de 33 personas que murieron por causas naturales. Los científicos analizaron un gen que produce la proteína BDNF, que promueve los receptores hormonales, en una parte del cerebro llamada área de Wernicke. Esa área, ubicada detrás de la oreja izquierda en la mayoría de las personas, nos ayuda a interpretar el significado de las palabras. En marzo, los investigadores informaron que el interruptor BDNF tenía más grupos metílicos adheridos en el área de víctimas de suicidio de Wernicke que en otras personas.

Y la influencia del medio ambiente no termina con la infancia. Trabajos recientes indican que las experiencias de los adultos también pueden reorganizar las marcas epigenéticas en el cerebro y, por lo tanto, cambiar nuestro comportamiento. La depresión, por ejemplo, puede ser de muchas maneras una enfermedad epigenética. Varios grupos de científicos han imitado la depresión humana en ratones al enfrentar a los animales unos contra otros. Si un ratón pierde una serie de peleas contra rivales dominantes, su personalidad cambia. Evita el contacto con otros ratones y se mueve menos. Cuando a los ratones se les da acceso a una máquina que les permite administrarse cocaína a ellos mismos, los ratones derrotados toman más.

Eric Nestler, neurocientífico de la Escuela de Medicina Mount Sinai en la ciudad de Nueva York, se preguntó cómo se verían los cerebros de estos ratones deprimidos. El otoño pasado informó que descubrió una diferencia importante en una región del cerebro llamada el núcleo accumbens. Probablemente no fue una coincidencia que la depresión alterara esta región, ya que el núcleo accumbens desempeña un papel importante en el sistema de recompensas del cerebro, ayudando a establecer el valor que damos a las cosas y el placer que obtenemos de ellas.

El cambio que Nestler y sus colegas descubrieron en el núcleo accumbens fue epigenético: parte del ADN en las neuronas en esa región se convirtió en una herida más apretada o menos apretada en ratones deprimidos. Tal cambio epigenético podría alterar permanentemente qué genes están activos en los cerebros de esos ratones. Lo mismo puede ser cierto para los humanos. El equipo de Nestler observó los cerebros de cadáveres de personas a las que se les había diagnosticado depresión en la vida. Descubrieron los mismos cambios epigenéticos en el núcleo humano accumbens.

Si los científicos pueden identificar los cambios epigenéticos que imparten nuestras experiencias, es posible revertir esos cambios. Nestler y sus colegas inyectaron medicamentos conocidos como inhibidores de HDAC en el núcleo accumbens de sus ratones deprimidos. Estos medicamentos pueden aflojar los carretes apretados de ADN, haciendo posible que las células obtengan acceso a los genes nuevamente. Diez días después del tratamiento, los ratones estaban más dispuestos a acercarse a otros ratones. La droga también borró muchos otros síntomas de depresión en los animales.

La posibilidad de que podamos reescribir el código epigenético en nuestros cerebros puede ser emocionante, pero también es desalentadora. Modificar los marcadores epigenéticos no es fácil, y eso es bueno. Después de todo, si nuestros grupos metilo y proteínas en espiral estuvieran cambiando constantemente, la depresión sería el menor de nuestros problemas. Nada arruina tu día como encontrar que tu cerebro se ha convertido en un páncreas.

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