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Tratamiento del cáncer basado en el genoma: preguntas y respuestas con Elaine Mardis

Anonim

Elaine Mardis dice que los días de la terapéutica de talla única pronto se irán.

Whitney Curtis

Elaine Mardis vive para las máquinas de los sueños, desde su Audi S5 rojo brillante hasta la sala llena de brillantes y nuevos secuenciadores de ADN ubicados en el Genome Institute de la Washington University en St. Louis. Como codirector del instituto y director de desarrollo de tecnología, Mardis lidera equipos que utilizan la ciencia del genoma para transformar el diagnóstico y el tratamiento del cáncer.

Mardis, un geek tecnológico autoproclamado, ha sido un pionero de los avances tecnológicos que hicieron posible descifrar los más de 3 billones de A y T's, G's y C´s que conforman el Genoma humano.

Desde la década de 1990, su equipo a menudo ha sido el primero en probar nuevas máquinas de secuenciación. Secuenciaron el primer animal completo, el gusano plano, en 1998, y luego presionaron a los sistemas para que manejaran grandes trozos de genomas más grandes: miles de millones de pares de bases.

El resultado: hace una década, la lectura de un solo genoma humano fue un esfuerzo de mil millones de dólares. Hoy en día, el precio es de alrededor de $ 8, 000 y está cayendo rápidamente; pronto será posible secuenciar el ADN completo de cada persona como parte de la medicina de rutina.

Las implicaciones para el cáncer son prometedoras. En 2008, el grupo Mardis fue el primero en secuenciar un genoma de cáncer humano completo. Las mutaciones transforman el genoma de un tumor; sus células se convierten en forajidos genéticos que se propagan, ignoran las señales normales de detención y avance y evaden las drogas o la radiación que matan el cáncer.

La descripción de la combinación única de mutaciones o genotipos de un tumor puede descubrir sus debilidades: la mirada cercana del equipo de Mardis a la leucemia mieloide aguda, un cáncer de la sangre, descubrió 10 de tales mutaciones.

En el pasado, el pilar de la terapia del cáncer era la quimioterapia de amplio espectro que atacaba a todas las células que se dividían rápidamente. Más recientemente, los desarrolladores de medicamentos han aprendido a atacar cambios genéticos individuales, como usar el medicamento Herceptin para ir específicamente después de las mutaciones de HER2 en el cáncer de mama.

La próxima era del tratamiento del cáncer basado en el genoma ampliará enormemente estas oportunidades; Ya, la secuenciación del genoma está identificando mutaciones adicionales únicas para ciertos cánceres. En la visión de futuro de Mardis, los médicos secuenciarán el tumor de cada paciente para concentrarse en sus vulnerabilidades únicas y desactivarán sus genes que funcionan mal.

Descubrir: ¿Cómo está cambiando la secuenciación del ADN cómo tratamos el cáncer?

Elaine Mardis: En 2013, hubo numerosos estudios [que proporcionan] pruebas crecientes de que vincular el genotipo tumoral de un paciente a un fármaco o fármacos puede lograr al menos una remisión temporal. Es un momento emocionante para médicos, pacientes y genómicos como yo.

Pronto veremos una era en la que los pacientes son monitoreados mucho más de cerca, su diagnóstico es mucho más preciso e individualizado y, con suerte, sus resultados son mucho mejores. Los efectos secundarios serán disminuidos. Los días de la terapéutica de talla única desaparecerán.

En una vista previa de este futuro, su equipo recientemente salvó la vida de un colega utilizando datos del genoma para poner en remisión su cáncer de sangre. ¿Cómo hiciste eso?

EM: Lukas [Wartman, un médico de la Universidad de Washington] se estaba muriendo de una segunda recaída de leucemia linfoblástica aguda. Necesitaba un trasplante de células madre, que es un tratamiento normal para la leucemia, pero su cáncer tenía que estar primero en remisión y la quimioterapia no estaba funcionando.

Hemos secuenciado sus células de leucemia y encontramos el talón de Aquiles de su tumor: expresión alta del gen FLT3 que se sabe que responde a un medicamento, llamado Sutent, que normalmente no se usa para la leucemia. Con este medicamento, lo pusimos en remisión y luego él podría recibir un trasplante de células madre.

Técnicamente no podemos decir que salvamos su vida, porque los pacientes con leucemia pueden recaer en cualquier momento. Pero Lukas todavía está en remisión y de vuelta en el trabajo.

¿Cómo puede la decodificación de mutaciones ayudar a combatir los tumores?

EM: el cáncer de pulmón es un gran ejemplo. En 2004, comenzamos a analizar los inhibidores de la tirosina quinasa, medicamentos que bloquean una enzima que estimula el crecimiento celular. Algunos pacientes respondieron a la terapia y otros no, y no teníamos idea de cuál era la diferencia. Así que secuenciamos un gen involucrado en el crecimiento celular y encontramos una correlación en aproximadamente el 85 por ciento de los pacientes: si tuviste una cierta mutación en el gen EGFR, respondiste al medicamento; Si no tenías la mutación, no tenías. Esta mutación es más común en los asiáticos, en las personas que nunca fumaron y en las mujeres.

Avance al 2012. Ahora, si le diagnosticaron cáncer de pulmón y estuvo [en uno de estos grupos], se realizará una prueba de detección de esa mutación. Si lo tiene, recibirá la terapia de inmediato. Las respuestas son dramáticas: a menudo se produce una contracción completa del tumor en cuestión de semanas.

¿Qué pasa con el seguimiento de las remisiones y recaídas del cáncer?

EM: las imágenes, como las imágenes por resonancia magnética o las tomografías computarizadas, que revelan la masa y el volumen del tumor, pueden engañarlo a veces: el paciente recibe una exploración, recibe una terapia y, cuando regresan en un mes para una segunda imagen, la estructura y el tamaño del tumor no ha cambiado. Pero eso no significa que el paciente no esté respondiendo: las células cancerosas se están muriendo, pero el tamaño no ha cambiado.

Para evitar esta confusión, queremos desarrollar una "biopsia líquida" que pueda evaluar muestras de sangre para detectar células tumorales o ADN tumoral. De este modo podemos monitorear la respuesta al tratamiento. Si se encuentran células tumorales en esta muestra de sangre, eso significaría que el paciente no está respondiendo al tratamiento del cáncer. Luego podemos buscar diferentes opciones de tratamiento, guiadas por una mutación exclusiva del cáncer de esa persona o tal vez única de ese subtipo de tumor. También podríamos buscar mutaciones que pongan a los pacientes en riesgo de recaída y controlarlos más de cerca.

En un reciente estudio de cáncer de endometrio que usted dirigió, la secuenciación del genoma completo produjo mutaciones que nunca se habían visto en esa enfermedad. ¿Cuál fue el resultado de este proyecto?

EM: Ese fue un proyecto increíblemente satisfactorio para ser parte de. Identificamos pacientes con mutaciones que predicen resultados fenomenales en la enfermedad; este es un grupo de mujeres con cáncer de endometrio que no necesitarán para nada la carga financiera, física o emocional de la quimioterapia; son pacientes que probablemente se curen solo con cirugía.

Usted no quiere darle quimioterapia a nadie si no tiene que hacerlo. Por supuesto, esto debería estudiarse en un ensayo clínico antes de que se convierta en el estándar de atención. Pero fue un mensaje muy esperanzador.

[Este artículo apareció originalmente en forma impresa como "En la frontera del genoma con Elaine Mardis".

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